编者按

365建站

图片

近日，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）重磅发布了《2024版KDIGO IgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南（公开审查草案）》[1]（下文简称“新版指南（草案）”），这是对《2021 KDIGO肾小球疾病管理临床实践指南》中IgA肾病和IgA血管炎章节的更新，旨在帮助广大临床医生更规范地管理IgA肾病和IgA血管炎患者。

与2021版指南一样，新版指南（草案）提供了与诊断、预后、治疗和特殊情况相关的诊疗指导意见，不同的是，基于截止至2023年4月发表的随机对照试验证据，新版指南（草案）带来了诸多更新，尤其是治疗策略和治疗药物方面，并首次纳入了美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和中国等多个国家最新批准的布地奈德肠溶胶囊（Nefecon，耐赋康®）作为IgA肾病的唯一对因治疗药物。本刊特邀国际IgA肾病联盟中国协作组主席、北京大学第一医院张宏教授对新版指南（草案）的更新要点、亮点以及布地奈德肠溶胶囊在指南中的地位和循证证据进行了解读，供读者查阅。

图片

一、新版指南（草案）精华一览：所有蛋白尿≥0.5 g/d的疑似IgA肾病患者均应尽早肾活检，同时兼顾对因、对症治疗

1、在诊断方面，与2021版指南相比，新版指南（草案）继续强调：①IgA肾病只能通过肾活检诊断，因为目前尚无验证的用于IgA肾病诊断的血清或尿液生物标志物；②一旦确诊为IgA肾病，所有患者需要评估继发性IgA肾病的病因；③对于原发性IgA肾病病例，需按照修订的牛津分型进行MEST-C评分（肾系膜细胞增生[M]、毛细血管内细胞增多[E]、节段性硬化[S]、间质纤维化/肾小管萎缩[T]和新月体[C]）。值得一提的是，新版指南（草案）新增了如下推荐：为确保IgA肾病的早期诊断和及时治疗，所有蛋白尿≥0.5 g/d（或同等水平）、可能诊断为IgA肾病且无肾活检禁忌的成人均应进行肾活检（表1）。表1. IgA肾病诊断推荐

图片

2、在预后评估方面，新版指南（草案）继续推荐使用国际IgA肾病预测工具评估患者预后（图1）。国际IgA肾病预测工具包含了肾活检时或活检后1年或2年的临床信息，利用这些临床和组织学数据可以计算出成人和儿童肾活检后7年内估算肾小球滤过率（eGFR）下降50%或肾衰竭的风险。IgA肾病的初始评估流程见图2。除了eGFR和蛋白尿外，目前还没有验证的用于IgA肾病预后评估的血清或尿液生物标志物。

图片

图1. 国际IgA肾病预测工具

图片

图2. IgA初始评估流程3、与2021版指南相比，新版指南（草案）在治疗方面带来3个“明确”更新，具体如下：

①明确需要治疗的人群：如果IgA肾病患者蛋白尿≥0.5 g/d（或同等水平），有进行性肾功能衰退的风险，无论是否正在接受IgA肾病治疗，所有患者均应开始治疗/额外治疗。

365建站客服QQ：800083652

②明确治疗目标：对于具有进行性肾功能衰退风险的IgA肾病患者，其治疗目标是在患者余生中将肾功能衰退的速率降低到<1 ml/min/1.73m2/年。尿蛋白排泄量是唯一经验证的有助于指导临床治疗决策的早期生物标志物，应维持<0.5 g/d（或同等水平），更理想的是<0.3 g/d（或同等水平）。需要注意的是，在一些有广泛肾脏瘢痕的患者中，可能需要多种药物联合使用才能实现这一目标。

③明确治疗策略：因为临床中患者就诊较晚，所以大多数IgA肾病患者应同时管理如下两种疾病过程：一是预防或减少致病性IgA（Gd-IgA1）及IgA免疫复合物的形成和免疫复合物介导的肾小球损伤；二是管理继发于前者导致的肾单位丢失引起的慢性肾脏病。具体而言，预防或减少IgA免疫复合物的形成应该包括已被证明可以减少致病性IgA（一般通过检测半乳糖缺乏的IgA1 [Gd-IgA1]水平来判断）的治疗方法，如布地奈德肠溶胶囊（Nefecon，耐赋康®）；而抗炎作用的药物（如全身糖皮质激素），则须在有严重肾小球炎症、并充分评估毒性/副作用风险与获益后决定是否使用，且理想情况下应与前者联合使用，而不是作为替代治疗。关于非免疫诱导肾单位损失所导致的慢性肾脏病的管理措施包括生活方式干预（包括控制体重、限盐摄入等）、控制血压、减少肾小球高滤过和蛋白尿对肾小管间质的影响、降低心血管风险。具有进行性肾功能衰退风险的IgA肾病患者的治疗策略及药物推荐如图3。

图片

图3. IgA肾病的治疗靶点和迄今为止批准的治疗方案

二、冲云破雾：布地奈德肠溶胶囊直击病因，获指南优先推荐，是目前唯一被证明可降低Gd-IgA1和IgA免疫复合物水平的药物

IgA肾病中肾单位丢失的关键启动因素包括[1]：首先，致病性IgA（Gd-IgA1）的产生和IgA免疫复合物的形成；其次，这些免疫复合物在系膜区沉积，并触发肾小球内炎症和促纤维化反应。因此，阻断致病性IgA（Gd-IgA1）的产生有望阻止所有下游的病理途径[1]。大量研究证实肠道黏膜免疫异常产生的Gd-IgA1是IgA肾病的发病源头[2]。如何减少致病性IgA（Gd-IgA1）和IgA免疫复合物的形成呢？新版指南（草案）建议，对有疾病进展风险的IgA肾病患者进行9个月的布地奈德肠溶胶囊治疗（2B）（表2）。表2. 减少致病性IgA（Gd-IgA1）和IgA免疫复合物形成的药物推荐

图片

如何治疗免疫复合物沉积诱发的肾小球内炎症呢？新版指南（草案）建议，在布地奈德肠溶胶囊不可及的情况下，建议对有肾功能进行性衰退风险的IgA肾病患者，在进行全面的毒副作用风险评估后，采用有限疗程的全身性糖皮质激素减量方案，并结合抗菌预防治疗（表3）。表3. 肾小球炎症的治疗药物推荐

图片

此外，新版指南（草案）还总结了现有治疗药物的优势，其中特别强调：布地奈德肠溶胶囊是迄今为止唯一被证明可以降低致病性IgA（Gd-IgA1）和IgA免疫复合物水平的治疗方法，而全身性糖皮质激素是非常有效的抗炎药物，但在新版指南（草案）推荐的剂量下，未被证实对致病性IgA（Gd-IgA1）或IgA免疫复合物的水平有作用（表4）。表4. IgA肾病现有治疗药物的优势总结

图片

三、循证解析：布地奈德肠溶胶囊显著延缓eGFR下降，降低蛋白尿，保护肾功能

布地奈德肠溶胶囊作为一种新型肠道黏膜B细胞免疫调节剂，采用迟释和缓释的双重创新制剂工艺，靶向、持续、稳定释放有效成分至回肠末端派尔集合淋巴结，调节B细胞数量和活性，减少Gd-IgA1的产生，直击IgA肾病病因，真正从源头上干预IgA肾病，是全球首个IgA肾病对因治疗药物，也是新版指南（草案）唯一推荐的对因治疗药物。1、显著降低Gd-IgA1和IgA免疫复合物的水平，直击病因有理有据布地奈德肠溶胶囊之所以获得如此重磅推荐，主要源于其多项突破性研究结果的涌现。一项Ⅱ期NEFIGAN研究显示，16 mg/d的布地奈德肠溶胶囊显著降低Gd-IgA1和IgA免疫复合物的水平[3-4]，且这些数据在随后的Ⅲ期NefIgArd研究分析中得到了验证，即布地奈德肠溶胶囊治疗9个月后可显著降低循环中Gd-IgA1水平达34%[5]；治疗3个月（P=0.0055）、6个月（P=0.047）和9个月（P=0.0169）时，血清IgA免疫复合物水平均明显降低[6]（图4）。

图片

图4. 布地奈德肠溶胶囊显著降低Gd-IgA1和IgA1免疫复合物水平2、显著延缓eGFR下降，降低蛋白尿，保护肾功能显而易见NefIgArd研究是一项全球多中心随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，完整的2年研究结果显示，与安慰剂相比，布地奈德肠溶胶囊治疗降低了eGFR下降速率，2年内减少50%的肾功能恶化[7]，基于2年eGFR的时间加权平均值显著高于安慰剂组，因此在2023年获得FDA完全批准，2024年获得EMA完全批准。可喜的是，中国患者从布地奈德肠溶胶囊治疗中获益更大，2年期间减少约66%的肾功能恶化（图5），9个月时UPCR较基线显著下降37.6%，随访15个月降幅维持良好，获益优于全球患者[8]。因此在2023年11月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。

图片

图5. 布地奈德肠溶胶囊2年内延缓66%的肾功能恶化，获益优于全球患者

四、总结

KDIGO是一个全球性的非营利性的基金会，致力于制定和实施临床实践指南，以改善世界各地的肾脏疾病患者的治疗和预后，其发布的指南是肾脏病领域诊疗的风向标。此次发布的IgA肾病和IgA血管炎指南（草案）带来了振奋人心的更新。总体来说，目前IgA肾病在进展阶段被认为是具有两种不同的疾病过程，即疾病特异性免疫因子（通常为Gd-IgA1）介导的原发性免疫性肾病进展和继发于前者所导致肾单位减少而引起的慢性肾脏病进展。因此，新版指南（草案）就上述两种疾病构成分别进行了治疗推荐。需要注意的是，IgA肾病的治疗不再是局限于过去的对症治疗，而是尽早阻断致病性IgA（Gd-IgA1）的产生，从而尽可能地阻止所有下游的病理途径。布地奈德肠溶胶囊是全球首个且唯一被新版指南（草案）推荐的对因治疗药物，可有效降低致病性IgA（Gd-IgA1）和IgA免疫复合物水平，降低蛋白尿，延缓eGFR下降，保护肾功能，是目前针对发病机制的靶向治疗方法。目前新版指南（草案）在公开审查阶段（截止时间为今年9月 30日），相信正式指南很快发布，届时将使IgA肾病的诊疗更加清晰化，从而给改善IgA肾病患者疾病预后、提高生活质量带来新的希望。

专家简介

图片

张宏 教授

主任医师 博士生导师

北京大学第一医院肾内科主任，北京大学肾脏疾病研究所副所长。

毕业于北京大学医学部，日本冈山大学医学博士，美国耶鲁大学医学院遗传系客座研究员。国际肾脏病学会教育大使，国之名医-优秀风范奖获得者。中华医学专项人才、教育部新世纪优秀人才、国家自然科学基金委杰出青年。

国际肾脏病学会（ISN）东北亚委员会委员；ISN继续教育顾问委员会委员， ISN 临床试验促进委员会委员、 ISN 临床研究委员会委员；国际IgA肾病合作组（IIGANN)专家委员会委员， IIGANN-China主席；亚太肾脏病学Nephrology 责任编委；中华医学会肾脏病学分会第十届常委；中国医师协会肾脏内科医师分会四届常委；中国医师协会循证医学分会常委；北京肾脏病学会副主委

研究方向：肾小球疾病发病机制及诊疗策略。

主持多项国家及部委级课题和国际合作研究，是IgA肾病国际多中心研究TESTING研究的全球负责人，CREDENCE研究中国区负责人。指导的研究生2名获全国优博，1名获北京市优博，3名获北京大学优博。发表SCI论文200余篇。

参考文献

（上下滑动可查看）1. KDIGO 2024 CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR THE MANAGEMENT OF IMMUNOGLOBULIN A NEPHROPATHY (IgAN) AND IMMUNOGLOBULIN A VASCULITIS (IgAV) PUBLIC REVIEW DRAFT AUGUST 2024.2. Boyd JK, et al. Kidney Int. 2012; 81(9): 833-43.3. Karen M, et al. ASN 2022. Abstract SA-PO654.4. Vicky Cotton, et al. IIgANN 2023.Poster.5. Karen M, et al. ASN 2022. Abstract SA-PO654.6. Vicky Cotton, et al. IIgANN 2023.Poster.7. Lafayette R, et al. Lancet . 2023; 402(10405): 859-870. 8. Zhang H, et al. ASN 2023. Oral presentation. 

（来源：《肾医线》编辑部）

本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。